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La mia ricerca è dedicata a un gruppo di malattie conformazionali delle proteine causate per la polimerizzazione di serpine (inibitori di proteasi a serina) mutanti, specificamente la serpina neuronale neuroserpina e quella epatica alfa-1 antitripsina. Il meccanismo fisiologico d’inibizione delle serpine richiede un’alta flessibilità molecolare, che fa che queste proteine siano molto sensibili a delle mutazioni destabilizzanti. Le forme mutanti vanno incontro polimerizzazione dentro il reticolo endoplasmatico delle cellule di sintesi, il che ostacola il normale traffico e secrezione di queste proteine. Questo fatto porta a malattia, con delle manifestazioni dovute sia alla mancanza d’inibitore attivo che all’accumulazione di polimeri dentro le cellule. Nel caso della neuroserpina, la polimerizzazione causa una nuova forma di demenza chiamata FENIB (Familial Encephalopaty with Neuroserpin Inclusion Bodies), e invece la mancanza di alfa-1 antitripsina porta alla malattia deficienza di alfa-1 antitripsina, più dispersa e con delle manifestazioni epatiche e polmonari.

I am interested in a group of protein conformational diseases caused by polymerisation of mutant serpins (serin proteinase inhibitors), specifically the neuronal serpin neuroserpin and the hepatic serpin alpha-1 antitrypsin. The physiological mechanism of inhibition of serpin proteins requires a high molecular flexibility that renders these proteins very sensitive to destabilising mutations. The mutant variants undergoe polymerisation within the endoplasmic reticulum of the cell of synthesis, which prevents their normal trafficking and secretion. This leads to disease, with both gain- and lack-of-function phenotypes. In the case of neuroserpin, polymerisation causes a new form of dementia called Familial Encephalopaty with Neuroserpin Inclusion Bodies (FENIB), with an onset of disease that is correlated to the speed of polymerisation of the mutant variant. In the case of alpha-1 antitrypsin, the lack of active protein leads to the far more spread alpha-1 antitrypsin deficiency disease, which encompases both liver and lung problems.